Wie de geschiedenis van de obsessieve-compulsieve stoornis vanuit de farmacologie bekijkt, ziet een merkwaardig patroon. Al tientallen jaren proberen we vanuit de werking van geneesmiddelen terug te redeneren naar het mechanisme van de aandoening. Telkens verschijnt er een kandidaat die een deel van het beeld lijkt te verklaren. Eerst was het vooral serotonine, daarna kwamen dopamine en glutamaat nadrukkelijker in beeld, vervolgens GABA, inflammatie, auto-immuniteit, glia en allerlei fijnere vormen van synaptische regulatie. Elke nieuwe kandidaat leverde interessante experimenten, plausibele diermodellen en soms bemoedigende kleine klinische studies op. Maar tot een pathofysiologisch model waarmee we gericht nieuwe geneesmiddelen kunnen ontwerpen, heeft die lange zoektocht nog altijd niet geleid.

De geschiedenis van serotonine is daarvan misschien het duidelijkste voorbeeld. Dat clomipramine en later serotonineheropnameremmers bij OCD werkzaam kunnen zijn, was een belangrijke therapeutische ontdekking. Het lag vervolgens voor de hand om serotonerge ontregeling een centrale plaats in de pathogenese te geven. Alleen bleek het klinische effect van SSRI’s daarvoor te weinig specifiek. Ze werken niet alleen bij OCD, lang niet iedere patiënt reageert erop en zelfs bij responders blijft vaak aanzienlijke restsymptomatologie bestaan. Het succes van serotonerge medicatie bewees dat het serotoninesysteem therapeutisch te beïnvloeden is, maar niet dat een primair serotoninedefect OCD veroorzaakt.

Daarna verschoof veel aandacht naar glutamaat. Dat was neurobiologisch aantrekkelijk, omdat glutamaterge transmissie een centrale rol speelt binnen de cortico-striato-thalamo-corticale circuits die bij OCD herhaaldelijk afwijkend blijken. Middelen zoals riluzole en later troriluzole kregen daarom grote belangstelling. Troriluzole werd uiteindelijk zelfs in omvangrijke fase 3-studies onderzocht. Hier kregen we een zeldzaam duidelijke test van een farmacologische hypothese: als verbetering van de glutamaathomeostase klinisch relevant is voor OCD, dan zou een groot en goed uitgevoerd ontwikkelingsprogramma dat moeten kunnen laten zien.

Dat gebeurde niet. Biohaven meldde in 2025 dat de fase 3-studie geen werkzaamheidssignaal liet zien en beëindigde vervolgens het OCD-programma. Daarmee verdween niet het hele glutamaatmodel, maar wel een van de meest ambitieuze pogingen om dit model om te zetten in een nieuwe geregistreerde behandeling.

Ondertussen bleef de neurobiologie zich verbreden. Dopaminerge mechanismen kregen aandacht, mede vanwege het effect van antipsychotische augmentatie bij een deel van de therapieresistente patiënten. Andere onderzoekers richtten zich op NMDA-receptoren, de verhouding tussen excitatie en inhibitie, intracellulaire signaaltransductie en synaptische plasticiteit. Inmiddels worden zelfs astrocyten naar voren geschoven als mogelijke actieve spelers in OCD, omdat zij glutamaat- en GABA-homeostase, dopaminehuishouding en synaptische transmissie binnen de relevante circuits beïnvloeden. Dat is wetenschappelijk fascinerend, maar het aantal plausibele kandidaten wordt daarmee eerder groter dan kleiner.

Precies daarin ligt het probleem. Een veld waarin de pathogenese steeds scherper wordt, zou na verloop van tijd convergentie moeten laten zien. Verschillende onderzoekslijnen zouden op een beperkt aantal causale mechanismen moeten uitkomen, waaruit vervolgens rationeel ontworpen geneesmiddelen voortvloeien. Bij OCD zien we vooralsnog eerder divergentie. Serotonine, dopamine, glutamaat, GABA, immuunprocessen, glia en verschillende vormen van neuroplasticiteit kunnen allemaal bij delen van het proces betrokken zijn, maar geen ervan heeft zich ontwikkeld tot het farmacologische equivalent van bijvoorbeeld dopamine bij Parkinson of CGRP bij migraine.

Van brede hypothesen naar een smalle pijplijn

Dat wordt extra zichtbaar wanneer we niet naar publicaties kijken, maar naar de huidige geneesmiddelenpijplijn. Die is voor een veel voorkomende en ernstig invaliderende psychiatrische aandoening opvallend mager. Na het wegvallen van troriluzole is er momenteel geen overtuigend actief fase 3-programma dat op weg is naar een nieuwe farmacologische behandeling van OCD.

In fase 2 gebeurt wel het nodige, maar het karakter daarvan is veelzeggend. Een deel bestaat uit hergebruik van bestaande geneesmiddelen of mechanismen die elders al bekend zijn. Dopaminerge middelen, VMAT2-remming, NMDA-modulatie en andere reeds bekende farmacologische strategieën worden in nieuwe combinaties of indicaties uitgeprobeerd. Daarnaast zien we middelen zoals ketamine en psilocybine, die na belangstelling bij depressie en andere psychiatrische aandoeningen nu ook bij OCD worden getest.

Daar is op zichzelf niets mis mee. Repurposing kan bijzonder effectief zijn en een oud geneesmiddel kan in een nieuwe indicatie verrassend waardevol blijken. Maar een pijplijn die grotendeels bestaat uit repurposing en uit mechanismen die vanuit andere indicaties naar OCD worden overgebracht, ziet er anders uit dan een veld waarin een nieuw ziekte-specifiek mechanisme een reeks gerichte geneesmiddelen oplevert.

Ketamine illustreert dat mooi. Het middel is interessant omdat het snel glutamaterge en plasticiteitsgerelateerde processen beïnvloedt en bij sommige psychiatrische aandoeningen snelle effecten kan hebben. Ook bij OCD is het daarom logisch dat het wordt onderzocht. Psilocybine past in dezelfde bredere beweging rond psychedelica en neuroplasticiteit. Maar noch ketamine noch psilocybine is voortgekomen uit een specifieke pathofysiologische theorie van OCD. We onderzoeken ze vooral omdat zij elders interessante effecten hebben laten zien en omdat hun farmacologie mogelijk ook bij OCD relevant kan zijn.

Dat is eerder farmacologisch opportunisme in de goede betekenis van het woord dan bewijs dat we inmiddels begrijpen welk moleculair defect bij OCD moet worden gecorrigeerd.

We hebben een netwerkmodel, maar nog geen farmacologisch model

Op één niveau weten we inmiddels wél veel. Neuroimaging, neuropsychologie, dieronderzoek en neuromodulatie wijzen overtuigend naar ontregeling binnen cortico-striato-thalamo-corticale netwerken. Vooral orbitofrontale, anterieure cingulaire en striatale gebieden komen telkens terug, terwijl moderner onderzoek duidelijk maakt dat ook amygdala, hippocampus, cerebellum en andere netwerken bijdragen. Een recente review concludeert expliciet dat het klassieke CSTC-model op zichzelf onvoldoende is om de klinische heterogeniteit van OCD te verklaren.

Daarmee beschikken we over een steeds betere kaart van de netwerken waarin iets misgaat. Dat is belangrijke kennis. Alleen zegt een netwerkafwijking nog niet welk moleculair proces primair is, welk proces secundair ontstaat en welk proces slechts een compensatoire reactie weerspiegelt.

Een hyperactief circuit is geen farmacologisch target op dezelfde manier als een receptor of enzym dat aantoonbaar een ziekteproces aandrijft. Binnen zo’n circuit werken tientallen neurotransmitters, receptoren, interneuronen, projecties, gliacellen en feedbackmechanismen tegelijk. Dat verklaart waarom je vanuit hetzelfde netwerkmodel probleemloos zowel serotonerge, dopaminerge als glutamaterge hypothesen kunt formuleren.

We hebben daarom op dit moment eerder een functionele neuroanatomie van OCD dan een sluitende moleculaire pathogenese.

Dat onderscheid is belangrijk. Het voorkomt dat we iedere nieuwe correlatie onmiddellijk verheffen tot oorzaak. Het verklaart ook waarom de farmacologische zoektocht zoveel kandidaten heeft opgeleverd, terwijl het aantal werkelijk nieuwe behandelingen zo gering blijft.

Wat betekent dat voor innovatie?

De conclusie kan niet zijn dat we de farmacologie moeten opgeven. Nieuwe moleculaire targets kunnen alsnog ontstaan, zeker nu genetica, single-cell technieken, proteomics en verfijnde circuitanalyse ons veel verder laten kijken dan twintig jaar geleden. Ook nieuwe geneesmiddelen kunnen waardevol blijken zonder dat zij uit een volledige ziekte-theorie zijn afgeleid.

Maar juist omdat de farmacologische zoektocht na decennia nog geen sluitende pathogenese en nauwelijks een late klinische pijplijn heeft opgeleverd, lijkt het onverstandig om innovatie in OCD voornamelijk aan die route over te laten.

We weten immers wél iets anders. OCD is niet alleen zichtbaar in moleculen, maar ook in gedrag, aandacht, motorische voorbereiding, foutdetectie, gewoontevorming, lichamelijke spanning en het vermogen om een intern signaal te laten uitdoven. De patiënt ervaart geen verhoogd glutamaatniveau. Hij ervaart dat een gedachte niet loslaat, dat iets niet af voelt, dat onzekerheid ondraaglijk blijft of dat een handeling opnieuw moet worden uitgevoerd.

Daar ligt mogelijk een ingang die in de klassieke geneesmiddelenontwikkeling relatief weinig aandacht krijgt. Als een essentieel onderdeel van OCD bestaat uit het niet kunnen beëindigen, loslaten of uitdoven van een intern alarmsignaal, dan kunnen we proberen die functies ook rechtstreeks te trainen. Via gedrag gebeurt dat al bij exposure en responspreventie. De volgende stap is te onderzoeken of ook lichaamsgerichte en sensorimotorische interventies toegang geven tot dezelfde regulatiesystemen.

Daarom onderzoeken wij binnen Breath4Balance juist die bottom-up route. Niet als alternatief geloofssysteem en evenmin als vervanging van ERP of medicatie, maar als experimenteel terrein. Wat gebeurt er wanneer aandacht systematisch wordt verplaatst van cognitie naar tast, proprioceptie, beweging, ademhaling en ritme? Kunnen we via het lichaam het vermogen trainen om een sensatie te laten bestaan zonder haar te corrigeren? Kan iemand leren stoppen terwijl iets nog onaf voelt? Kunnen we rigiditeit tijdelijk verminderen door beweging, sensorische variatie of doelbewuste verstrooiing?

Die vragen moeten uiteindelijk net zo streng worden onderzocht als farmacologische vragen. We moeten effecten meten, controlegroepen gebruiken en onderscheid maken tussen een interessant ervaringsfenomeen en een klinisch relevante interventie.

Maar wachten tot de moleculaire pathogenese van OCD eindelijk is opgelost, lijkt inmiddels geen verstandige strategie meer.

Na tientallen jaren beschikken we over een groeiende verzameling biologische aanwijzingen, een steeds complexer netwerkmodel en een verrassend lege late geneesmiddelenpijplijn. Dat is geen bewijs dat farmacologie een doodlopende weg is. Het is wel een krachtige aanwijzing dat we ons onderzoekslandschap moeten verbreden.

Wanneer één deur na veertig jaar nog maar mondjesmaat opengaat, wordt het tijd om ook de andere deuren systematisch te onderzoeken.